Nữ Hoàng Mặt Nạ xoay quanh cuộc sống của bốn người phụ nữ, mỗi người đều đối mặt với những thử thách và khó khăn do một người đàn ông gây ra. Luật sư Do Jae-Yi luôn ủng hộ những kẻ yếu đuối, trong khi Go Yoo-Na đã phải trốn sang Mỹ để tránh vụ án giết người và quay lại Hàn Quốc tìm kiếm con gái đã mất tích. Joo Yoo-Jung, chủ tịch quỹ nghệ thuật, đang phải đối mặt với rạn nứt trong hôn nhân do sự can thiệp của một người đàn ông khác, còn Yoon Hae-Mi, phó chủ tịch khách sạn, không ngừng cố gắng để thành công trong công việc. Cuộc sống của bốn người phụ nữ này liên kết và kéo theo nhiều biến cố kịch tính không ngờ.